【导读】尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）对多种癌症疗效显著，但其可能会引发难以预测且可能严重的免疫相关不良事件（irAEs），这凸显了了解 irAE 生物学机制的必要性。

近日，美国得克萨斯大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“Innate and adaptive immune features associated with immune-related adverse events”的研究论文，研究人员发现在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间，一种预先存在的激活的、类似自身免疫的促炎状态通过三个关键轴驱动免疫相关不良事件（irAE）的发展：浆母细胞/抗核抗体（ANA）增多、γ干扰素/CXCL10/CXCR3 轴增强以及肿瘤坏死因子（TNF）信号放大。这些发现可能作为预测 irAE 的潜在外周免疫生物标志物，并为调控和减轻 irAE 的机制提供生物学见解。

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012414-23

背景知识

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免疫检查点抑制剂（ICIs）是疗效显著的疗法，已彻底改变了多种癌症的治疗方式。然而，在某些情况下，这些药物会引发自身免疫毒性，即免疫相关不良事件（irAEs）。与化疗和分子靶向治疗毒性可预测且范围有限不同，irAEs 可能在免疫检查点抑制剂治疗期间的任何时间点发生，甚至在治疗结束后一段时间内也会出现。它们可能影响几乎任何器官系统，在极少数情况下，还可能导致致命的心血管和神经系统事件。近年来，免疫检查点抑制剂的适应症已从难治性晚期恶性肿瘤扩展到早期可治愈的肿瘤。与此同时，与免疫相关不良事件发生率和严重程度更高相关的免疫检查点抑制剂联合治疗方案已获批用于黑色素瘤、肾癌、肺癌、肝癌和间皮瘤。综合来看，这些趋势进一步凸显了免疫相关不良事件的临床重要性。

与免疫相关不良事件（irAEs）相关的髓系细胞及细胞因子/趋化因子的独特特征

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研究人员对外周血单个核细胞（PBMC）单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据进行无监督聚类分析，揭示了八个不同的髓系细胞亚群，这些亚群由髓系细胞标志物的表达所定义。其中包括六个单核细胞聚类——两个 CD16+聚类、三个 CD14+聚类、一个中间单核细胞聚类、一个浆细胞样树突状细胞（DC）聚类和一个常规 DC 聚类。伪总体差异单细胞基因表达分析显示，在基线（BL）时，免疫相关不良事件（irAE）患者中有超过 250 个基因发生了显著变化（校正 p<0.05 且倍数变化≥1.5），包括白细胞介素 1β（IL1B）和 CXC 趋化因子配体 8（CXCL8）的上调以及免疫抑制基因 SIGLEC-10 和补体基因 C1QA、C1QB 和 C1QC 的下调。基因集富集分析（GSEA）和 MsigDB 通路富集分析表明，在基线时，TNF 信号传导和炎症反应是 irAE 患者中显著上调的两个通路。

对有和无免疫相关不良事件（irAE）患者髓系细胞单细胞 RNA 测序分析

结论

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总之，这种多维度分析确定了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗患者发生免疫相关不良事件（irAEs）的独特的分子特征和循环免疫学指标。发生 irAE 的患者在基线时表现出一种激活的、类似自身免疫的促炎状态，使其在 ICI 治疗后容易出现过度的炎症反应，而非 irAE 患者则表现出免疫抑制的免疫特征。这些关于 irAE 生物学的新见解可能有助于未来预测性生物标志物的开发，并为 irAE 的监测和缓解开辟新的途径。